JHM COHEN 28 08 2020

Quels vaccins choisir ? La réponse paraît simple: un vaccin qui protège de la maladie et qui n’a pas d’effets secondaires rédhibitoires. Mais l’urgence fait qu’il faut choisir des vaccins avant d’en connaître les performances, les avantages et les inconvénients. Il faut construire des usines de production de masse, en sachant que ces centaines de millions de doses iront peut être directement à la poubelle. Leur financement est assuré par les pré-commandes des États. S’il y a plus de 150 candidats vaccins, ils se regroupent néanmoins en un petit nombre de familles reposant sur des principes très différents. Ce qui conduit les États raisonnables à prendre des options dans plusieurs familles. Et d’autres à miser sur un seul cheval

Sans entrer dans un catalogue exhaustif ni dans trop de détails techniques, nous allons décrire les différentes familles, leurs forces et faiblesses. Tout en sachant qu’il ne peut être affirmé que l’une d’entre elles sera supérieure. Ni même que l’un des candidats-vaccins sera efficace.

Virus entier inactivé

C’est la solution la plus ancienne en matière de virus. Le virus est cultivé sur lignée cellulaire, purifié et inactivé. Il est administré avec un adjuvant. Le plus classique étant l’hydroxyde d’aluminium. C’est une solution connue, appliquée pour la première fois par J Salk au virus de la poliomyélite en 1953. Le vaccin grippal a aussi débuté ainsi, cultivé sur oeufs embryonnés. La multiplicité des épitopes des différents composants du virus assure une meilleure réponse. L’inactivation est réalisée au formol ou à la BPL. Ce vaccin n’a pas de risque infectieux contrairement à un vaccin vivant. Il a cependant quelques inconvénients: l’immunité induite ne vaut pas celle d’un vaccin vivant. En particulier, il est fréquent que ce genre de vaccin ne donne pas d’immunité à la surface des muqueuses, hautement désirée ici. Mais un inconvénient important est la difficulté de production à l’échelle industrielle, d’un virus qui dérive en culture, dont la purification n’est pas forcément parfaite pour certains lots. Le principal vaccin chinois Sinovac, dont le développement a une assez nette avance sur tous ses concurrents est de ce type. En occident, une entreprise française de taille modeste Valneva a pu développer assez vite un vaccin de ce type pour obtenir qu’une usine lui soit dédié au Royaume Uni.

Vecteurs recombinants

On appelle ainsi des virus vivants, rendus inoffensifs ( sauf parfois chez des immuno-déprimés ) auxquels on fait exprimer des molécules du virus d’intérêt, par exemple l’enveloppe. On parle de virus non replicatif quand ce vecteur peut infecter des cellules chez un individu mais pas se multiplier et passer d’un sujet à l’autre. Il faut beaucoup moins de virus par individu donc une production moindre et simplement faire en sorte que le virus soit assez bien conservé pour rester vivant dans l’ampoule jusqu’à son injection, car le virus ne fonctionne plus s’il est mort. Malgré ces nombreux avantages sur le papier, et de nombreux vecteurs en développement. il n’y a pas beaucoup de tels vaccins employés chez l’homme. Le principal inconvénient de ces vecteurs c’est qu’il est très difficile de pouvoir les administrer plusieurs fois. Et que si donc l’immunogène ne déclenche pas une forte immunité du premier coup, il n’est pas possible d’insister trop. Le vecteur adenovirus a été choisi par Astra Zenaca à partir d’un développement du centre de recherche d’Oxford. Le choix russe de l’institut Gamaleya est aussi d’un système adenovirus. Mais avec l’astuce d’en choisir deux différents et bricolés différemment pour permettre une injection et un rappel à 3 semaines. Il existe de nombreux autres vecteurs recombinants en cours de développement, mais dans la course au vaccin covid, ils semblent curieusement plutôt courir en queue de peloton.

Virus atténués

Il y a deux catégories assez différentes dans cette famille. Un coronavirus atténué donc suffisamment modifié pour exposer les motifs du spike du sars-cov2 sans trop pouvoir s’en servir n’est pas impossible conceptuellement, Mais la peur des revertants et recombinants, comme de la diffusion inter-humaine a fait renoncer à développer un vaccin qui irait contre l’air du temps. C’est pourtant ainsi que l’on a vaincu la poliomyelite, par le second vaccin ( Sabin) contre ce virus qui comme vaccin vivant arrive à éradiquer le portage muqueux, ce que le vaccin tué Salk n’empêchait pas.

L’autre catégorie rejoint en fait les vaccins vecteurs, en incorporant des protéines à exprimer n’appartenant pas à ce virus atténué. Certains ont pioché pour cela parmi les vaccins vivants existants comme la rougeole. L’Institut Pasteur travaille sur le modèle rougeole, semble t il allié à MSD comme grand développeur. Il n’est pas encore clair si le virus support final développé sera replicatif ou non.

Vaccins protéiques

Ces vaccins comportent une protéine produite par génie génétique ou synthèse chimique. Même si plusieurs dizaines de vaccins basés sur un spike synthétique sont en cours, il y a entre eux des différences notables, selon qu’on utilise toute la protéine S ou un morceau, le spike monomèrique ou trimèrique comme dans le vrai virus ( les épines de la couronne du CoronaV ), grâce à son système multimérisant ou par un autre etc… Si on y ajoute l’emploi indispensable d’un adjuvant et les choix très différents de ce dernier du plus classique ( hydroxyde d’Alumine ) à des choses récentes voire inédite, on constate une grande diversité dans cette catégorie. Ce type de vaccin est le plus adapté à une vaccination par plusieurs injections et des rappels. Il peut d’ailleurs être associé séquentiellement à un vaccin d’un autre type. Deux firmes majeures Sanofi et GSK ont même choisi pour ce vaccin « joker », car elles en développent chacune un autre, de s’associer, l’une fournissant l’immunogène et l’autre l’adjuvant.

Vaccins code génétique

Plutôt que de demander à un virus de transporter l’information génétique de synthèse d’un élément viral, on a pensé à utiliser tout simplement la séquence d’acide nucléique codant pour cette protéine. Depuis 20 ans, des essais avec de l’ADN donnent d’excellents résultats chez la souris, et de grosses gamelles chez les primates… d’où les essais récents en ARN au fond séquence directe d’un coronavirus à ARN. L’ennui est que comme pour l’ADN il faut le faire parvenir à la cellule puisqu’on a renoncé à ce qu’un virus le transporte. Mais bien plus que l’ADN très solide, l’ARN nu serait dégradé en un instant dans la circulation sanguine. Il faut donc l’encapsuler et c’est là que les ennuis commencent: Dans le vaccin développé par Moderna, l’enveloppe est faite de lipides. Elle a un fort effet adjuvant et pro-inflammatoire, ce qui va limiter les doses et les rappels. Aucun vaccin de ce type n’est pour l’instant utilisé chez l’homme. Malgré le saut dans l’inconnu que ces vaccins représentent, le président des USA les a mis en vitrine et en fait financer deux à échelle industrielle.

Les solutions exotiques…

Un premier groupe tire partie de la facilité de manipulation des synthèses par séquences nucléotidiques pour adjoindre à l’immunogène, des interleukines ou autres médiateurs de l’immunité, voire d’autres antigènes supposés forts stimulants à effet d’entrainement. .

D’autres visent par exemple à réaliser un assortiment d’épitopes reconnus par les lymphcytes T pour une réponse cellulaire dédaignant la réponse anticorps traditionnelle.

S’écartant de la stimulation antigénique spécifique du virus, certains visent une stimulation immune adjuvante à l’aide du BCG ou de ses cousins plus modernes en développement …. comme vecteur de vaccination contre un grand nombre d’agents infectieux à la fois. Qui ici seraient employés « vides ».

D’autres enfin voudraient exploiter le phénomène d’interférence qui empêche un virus de proliférer sur les brisées d’un autre contrairement aux bactéries qui peuvent s’installer derrière un virus. Le virus le plus plausible est ici.. le vaccin polio vivant qu’on diffuserait largement.

Du point de vue politique de santé d’un gouvernement, il me semble souhaitable de prendre des options sur des vaccins dans 3 ou 4 catégories différentes. Sans se limiter aux champions ou au contraire outsider de son propre pays.

Comment juger de l’efficacité d’un vaccin contre le Sars-Cov2 ?

Tout autant que la preuve du pudding c’est qu’on le mange, la preuve d’un vaccin c’est qu’il protège. Tout le reste n’est que présomptions et fioritures. 

Si la pandémie persiste en épisode multiples, il ne sera pas possible d’attendre, pour tenter de l’enrayer par une vaccination, les tests habituels de tolérance et d’efficacité de terrain de plus de 50% de protection, ce qui prend habituellement au moins deux ans.

la position initiale de la FDA aux USA de ne valider un vaccin anti covid19 que dans les conditions habituelles d’étude de sécurité et d’efficacité s’est avérée intenable et elle doit aujourd’hui battre en retraite. Annonçant une validation de vaccins avant la fin de la phase 3, elle donne raison à l’opération politique de VV Poutine. Toute la presse tombée sur le dos des vaccins russes et chinois va devoir rétropédaler ou trouver quelque chose d’autre à leur reprocher. Sans doute de tester les vaccins au goulag. Mais comme de hauts responsables figurent parmi les volontaires vaccinés dans ces deux pays cela va devenir difficile à faire gober, particulièrement dans les pays émergents clients du vaccin russe. La FDA tente de sauver les apparences en indiquant que l’autorisation « fast track » ne concernera que des catégories à risques. Si le vaccin semble marcher, cette clause sautera vite.
Dans la bataille électorale US, D Trump va lui aussi tenter une annonce sur le vaccin sur deux thèmes: « nous allons pouvoir vacciner bientôt: les phases 3 sont lancées et le vaccin pour tous va suivre dans quelques semaines, et sur le thème populiste anti-système de sa victoire sur les institutions complices des démocrates qui pratiquent la politique du pire et même le blocage du vaccin pour lui nuire… »

Tout ceci bien sûr ne donne aucune indication sur l’efficacité de l’un ou l’autre vaccin. Seuls les chinois dont au moins un vaccin a une avance suffisante doivent le savoir pour le leur en ayant certainement vacciné puis exposé au virus des volontaires, Mais ils ne le diront pas puisqu’ils ne dévoileront pas ces tests, aujourd’hui réprouvés en occident, où ils furent autrefois courants. Au moins pour le moment. Si la protection conférée diffère selon tel ou tel vaccin dans un zone grise d’efficacité nulle ou médiocre pour nombre d’entre eux, les tests d’exposition de vaccinés au virus deviendront indispensables.

Comme ils le furent au Citoyen Pinel pour démontrer l’efficacité de la vaccination anti-variolique chez les pupilles de la nation: