Vaccins anti covid19: le casse-tête de la variabilité des variants !

JHM Cohen 17/02/2021

Sur les ondes de RCF le 19 02 2021:https://rcf.fr/embed/2584897 Transcription en annexe 

Devant l’apparition de variants, le premier réflexe est de se dire qu’on va les ajouter dans le vaccin. Après tout, le vaccin anti polio utilise systématiquement 3 souches. Malheureusement, il y a bien plus de 3 variants ce qui conduit au second réflexe de penser accumuler les variations sur une seule molécule du spike. Si l’on considère que des variants émergent tous les jours, on peut être tenté de les prédire, soit in-silico, soit en laissant ou faisant muter le virus in vitro pour aider son imagination et combattre les variants de demain et non pas seulement ceux d’aujourd’hui voire d’hier. Nous allons voir qu’en fait, ces trois approches vont rencontrer de grosses difficultés, que le succès de chacune n’est pas garanti. Et qu’il faudra au minimum les associer. Sans oublier que tous les anticorps élicités par le virus ne concernent pas le spike, mais que les autres ont une chance de ne pas varier avec le spike et de permettre une couverture  plus large.

figure spike variations

Synthèse des principales modifications du spike des variants courants dans la zone d’interaction entre le récepteur ACE2 et le virus

Que sont les variants ?

Les variants, qu’on devrait d’ailleurs appeler souches en taxonomie virale classique, sont des virus sars-Cov2 ayant acquis des différences conduisant à des modifications de protéines codées par le virus, modifiant ou pas les propriétés de ce virus. Il y a des mutations ponctuelles, isolées ou successives qu’on peut appeler des dérives virales. Elles peuvent servir à tracer la diffusion de l’épidémie. Elles ont été observées dès le début de l’épidémie et modifient rarement les propriétés du virus. Et des mutations plus importantes soit par les positions critiques du spike concernées, soit par des modifications plus importantes.

D’un mutation ponctuelle à une vingtaine de différences.

D’autres mutations apparaissent brutalement groupées, concernant le spike et d’autres protéines. On invoque pour leur origine, un hypothétique patient immuno-déprimé ayant hébergé suffisamment longtemps le virus pour lui laisser le loisir de muter autant. On peut aussi penser que l’ampleur de la pandémie humaine, a largement permis que nous distribuions ce virus dans notre environnement et aux animaux qui s’y trouvent.  Lors d’un passage d’espèce, le virus redevenu instable peut subir de nombreuses modifications en peu de temps. Et nous revenir ainsi modifié. Si des souches largement modifiées peuvent avoir des propriétés nettement différentes de la souche standard, leur échappement à l’immunité naturelle ou vaccinale n’est pas obligatoire. Ainsi le variant UK, épouvantail des modélisateurs, ne semble pas à lui seul rompre la dynamique épidémique, libre ou contrainte par les obstacles que le virus rencontre. Il remplace la souche standard par son avantage de contagiosité si l’épidémie croît, mais ne peut créer un pic là où le terreau pour cela n’existe pas. Les souches sud-africaines, brésiliennes ou nigérienne semblent elles être capables de changer la donne d’une épidémie là où elles s’implantent. Reste à voir si le variant de Chauny, ou celui de Metz ou plutôt Saint Avold auront cette capacité.

Quelques souches « géographiques » ou des convergences adaptatives ? 

La catégorisation d’un variant dans les arbres de phylogénie, à proximité d’autres variants, dans une souche par exemple sud-africaine, n’implique pas forcément une filiation directe, génétique entre eux. Une même, et même plusieurs mutations, peuvent survenir à différents endroit du globe, sans liaison entre ces variants, du fait d’une convergence adaptative. C’est à dire du recours à la même solution d’échappement du virus de l’immunité ambiante, ou d’obstacles environnementaux ( saison, température, pluviomètrie etc…)

Mettre tous les variants dans le vaccin ?

Après tout, on met bien plus d’un vingtaine de sérotypes dans un vaccin anti-pneumo ! Mais il s’agit de glycanes de relativement petite taille, sans effets de dominance des motifs les plus immunogènes.  Le kaléidoscope des possibles obligera pour le Sars-Cvo2 à se limiter aux variants les plus probables pour la saison. Et à prévoir des vaccinations régulières, avec le souci de devoir abandonner certains vecteurs pour cela comme les adenovirus qui deviendront inefficaces chez un sujet déjà immunisé contre eux. Et probablement les vaccins ARN de première génération dont la réactogénicité va augmenter d’injection en injection jusqu’à des niveaux d’effets secondaires inacceptables. Parmi les vaccins inertes,  les vaccins virus entier pourraient avoir une réactivité plus large que le spike. Mais cela reste à prouver. C’est au Brésil que l’on a le plus de chance d’avoir une réponse rapide à ce sujet.

Accumuler les variations sur un même spike? 

La plupart des variations déterminent des changements de confirmation de la molécule entière ou de larges parties de cette molécule. Si dans quelques cas, l’accumulation de motifs variants est possible, le plus souvent il sera impossible de froisser plusieurs fois une feuille de papier déjà à l’état de boulette. Figer une position du spike durant son attachement à sa cible comme un « arrêt sur image » a été réalisé et figure dans plusieurs vaccins en cours de développement. Sans informations pour l’instant sur la largeur de la protection contre les variants ainsi obtenue.

Prédire les variations in silico ou en culture?

On sait déjà prédire des variations de l’affinité du spike pour son récepteur et dessiner un variant qui s’y attache 600 fois mieux que le spike standard. Beaucoup d’autres variations peuvent être prédites in-silico. Mais leur pertinence infectieuse, et encore plus celle de leurs associations échappe largement à la prédiction.

En culture cellulaire, on peut tenter d’exercer soit une pression mutagène, soit une pression de sélection en cultivant en présence de sérums immuns pour voir émerger de nouvelles souches. Puis soit en disséquer les composants pour des vaccins « néo-spikes » ou autre sub-unité virale, soit tout simplement et cela me semble plus sûr en faire des vaccins virus entier inactivé. Même si on butera sur le nombre de souches à incorporer dans un vaccin et sur la durée de la protection qui reste encore largement inconnue, ces voies me semblent à explorer. 

Le retour du risque d’une réponse vaccinale nuisible

Nous avons eu la bonne nouvelle pour les premiers vaccins anti spike de ne pas avoir de réponse vaccinale nuisible. C’est à dire de réponse vaccinale qui aggrave la maladie lorsque le sujet est exposé à l’agent infectieux. Ce n’était pas gagné d’avance car non seulement cela existe pour certains virus comme la Dengue, mais tout proche du sarsCov2 pour des coronavirus virus animaux. Que le spike « standard » ne donne pas ce genre d’ennui, n’indique pas qu’à force de variation, on ne puisse rencontrer le phénomène. Un indice inquiétant, serait de voir des patients ré-infectés par un variant échappant à l’immunité d’une première infection, faire une maladie plus grave la seconde fois. La vaccination contre un tel variant, serait plus épineuse à mettre au point.

 Une fois des cellules malgré tout infectées…

Tout ceci est déjà bien difficile pour le spike en raisonnant sur la bataille des plages, où  des anticorps empêchent le virus de débarquer dans des cellules épithéliales respiratoires. Mais pour les mutations concernant d’autres gènes qui gouvernent la diffusion du virus une fois installé dans nos cellules, la réaction du système immunitaire et l’adaptation réciproque du virus et de la réponse induite, c’est la réactivité cellulaire et non des anticorps qui est en jeu et d’autres approches sont nécessaires.

Rappelons que le répertoire des lymphocytes T ne s’intéresse pas au virus entier ni même à des molécules entières, mais mises en miettes à l’état de peptides dans les cellules infectées ou dans des cellules du système immunitaire ayant avalé du virus ou des bouts de virus. Ils détruisent alors les cellules infectées alors qu’ils n’ont pas même tenté d’empêcher l’infection. Chacun son boulot! Déclencher  de telles réponses par un vaccin n’a été  possible jusqu’à présent que par des virus vivant atténués, ce qui n’est plus guère de mode pour le risque de recombinaison dans la nature. Une approche nouvelle recherche les bons peptides et voudrait vacciner avec. A condition que des anticorps ne viennent pas les intercepter déviant la réponse immune les concernant sans que les lymphocytes T souhaités ne puissent être stimulés. 

D’autres solutions novatrices mais à haut risque d’échec  sont explorées. Leurs études de faisabilité ne pourront pas déboucher avant 2022 dans l’hypothèse la plus optimiste.

Transcription de ma chronique d’actualité radio sur RCF (audio podcast en tête de sujet ): 

Chronique du 19 février 2021
Covid 19 vaccins et variants

Jacques Cohen, bonjour.

Bonjour.

Et on renvoie tout de suite, comme d’habitude, nos auditeurs à votre blog « jhmcohen.com » où vous avez écrit cette semaine, un article « vaccin anti-Covid 19, le casse-tête de la variabilité des variants ». Est-ce que vous pouvez nous éclairer, JC ?

Et bien, le virus qui pendant un certain temps est resté relativement homogène, rencontrant maintenant des obstacles, diffuse sous forme de variants. On a eu une première impression, c’était qu’il y avait 2-3 variants, mais en fait il y en a beaucoup plus et il y en aura partout, chaque fois que le virus commence à être confronté à l’immunité acquise. Ce qui implique aussi un certain nombre de difficultés pour le contrer, parce que finalement d’avoir différentes souches d’un même agent infectieux, c’est relativement classique. Pour la polio, par exemple, vous avez trois souches dans le vaccin, pour le pneumocoque vous en avez plus d’une vingtaine, mais encore faut-il savoir ce qu’il faut considérer comme des points importants dans un variant pour pouvoir faire un nouveau vaccin qui puisse s’en occuper. Parce que le gros problème c’est que tous les vaccins sauf les vaccins virus entiers s’adressent au spike, l’épine de la couronne du virus. Et un certain nombre de variations de ce spike font que ces variants-là échappent à l’immunité naturelle et donc aussi à l’immunité vaccinale, ce qui est maintenant à peu près prouvé pour celui dit d’Afrique du Sud, mais qu’on trouve un peu partout. Donc les règles de variations sont compliquées et on peut chercher à les contourner pour faire de nouveaux vaccins soit en mettant plusieurs choses côte à côte, mais cela risque de devenir beaucoup de choses à la fois, soit, on essaye sur un même spike d’ajouter plusieurs mutations pour immuniser contre ces mutations. Seulement certaines de ces mutations conduisent le spike à ne pas se replier normalement. Et donc si vous avez déjà mis une mutation qui aboutit, si j’ose dire, à transformer une feuille blanche en une boulette de papier, si j’en ajoutais une seconde la boulette ne va pas se replier différemment, cela ne peut pas marcher, donc il y a des limites à ce genre de modification.

Il y a une autre tactique aussi, c’est ce que j’appelle « l’arrêt sur image ». C’est-à-dire que le spike et son interaction avec son récepteur, cela se passe de façon dynamique avec des modifications de formes. Donc en changeant un certain nombre de choses on peut figer cette interactio à un stade donné. C’est-à-dire empêcher le spike de bouger au-delà de l’aspect qu’il a pendant la fusion, c’est un peu l’arrêt sur image de quelque chose qui est en train de s’accrocher. Et donc on peut essayer d’immuniser contre cela. C’est déjà commencé depuis longtemps, enfin longtemps en la matière c’est plusieurs mois, et on saura bientôt si cela protège mieux qu’un spike standard. Mais tout cela ne permet pas de savoir ce qui me parait essentiel, est-ce que les virus entiers qui ont des spikes, mais d’autres choses ont un spectre de protection plus large que les vaccins anti-spike ? En effet, cela dépend des espèces virales. Dans le cas de la rougeole ou de la variole, on sait que cela protégerait contre tout le groupe sans aucun problème. Dans le cas de la grippe, on sait même le contraire, c’est-à-dire que le virus entier ne protège que par ses étiquettes H&N, son hémagglutinine et sa neuraminidase. Pour les Coronavirus on ne sait pas, donc il faudrait le savoir au plus vite. Ceux qui ont des virus entiers depuis un certain temps, c’est-à-dire les Chinois devraient déjà avoir l’information ou l’avoir très bientôt et puis les autres vont l’avoir également, parce que cela change complètement la tactique pour l’automne.

En effet, ce sont les vaccins ARN qui sont les plus rapides à modifier, seulement on a l’impression, du moins c’est mon impression, que leurs effets secondaires vont augmenter d’injection en injection, donc si les gens ont déjà eu un premier tour de vaccin RNA ; on ne pourra pas en donner indéfiniment. En revanche, les spikes recombinants ou les virus entiers, on peut en donner aussi souvent qu’il le faut, donc il faut prévoir une stratégie vaccinale qui ne s’arrête pas à avoir une disponibilité une première fois du vaccin pendant le printemps, il faut regarder un peu plus loin. De ce point de vue-là, les virus entiers sont un sujet important. Comme vous le savez, il y a un certain nombre de fabricants, dont un fabricant français, mais qui a surtout obtenu l’oreille des décideurs britanniques, depuis peu des décideurs européens, mais cela va faire 6 mois de décalage ou 8 mois de décalage entre le Royaume Uni et l’Union Européenne, malheureusement.

Alors, ces variants dont je vous ai dit qu’ils pouvaient comporter quelques variations ponctuelles, ils peuvent aussi comporter un grand nombre de variations d’un coup. Alors là, c’est un peu plus difficile à comprendre. Des variants qui ont une variation ponctuelle, il y en a depuis le début de l’épidémie et puis elles s’accumulent au fil du temps et ainsi on a une dérive, en quelque sorte, du virus, mais cela n’a pas changé grand-chose de ses propriétés, cela permet de tracer l’épidémie. Quand on a plein de variations d’un coup, par exemple le variant dit britannique, comporte une vingtaine de variations d’un coup, on a du mal à comprendre comment elles sont arrivées. Certains disent il y a eu un immunodéprimé qui au lieu de se débarrasser du virus l’a gardé quelques semaines de plus, voir quelques mois et que c’est lui qui a mitonné cela tranquillement. Moi j’aurais plutôt tendance à penser qu’une pandémie humaine contamine très largement l’environnement autour et le monde animal et que le virus est allé faire un tour dans une espèce animale avant de nous revenir, parce que lorsqu’il change d’espèce pendant quelques semaines ou mois, il est extrêmement mobile, il s’adapte donc il change beaucoup, et après il peut revenir éventuellement. Donc, j’aurais plutôt tendance à penser que l’émergence des grands variants se produit comme cela, et puis encore une fois les variants étiquetés Manaus ou Afrique du Sud, on en trouve partout, ce n’est pas forcément quelqu’un qui les a ramenés avec son anaconda depuis Manaus. Cela peut-être une convergence adaptative, c’est-à-dire que des solutions d’échappement prises par le virus à Manaus sont retrouvées quelque part du côté de Chauny, finalement après tout il y a aussi des marais vers Chauny, même s’il n’y a pas d’anaconda. Donc vous voyez que la question des variants pose déjà un certain nombre de casse-tête et je vais vous en ajouter un, c’est le retour du risque d’une réponse vaccinale nuisible. Il y a un certain nombre d’agents infectieux comme la dengue par exemple, ou d’avoir déjà été infecté par une souche rend plus grave l’infection par une nouvelle, alors que vous êtes protégé contre la première dans le cas de la dengue. C’est une crainte qu’on avait pour la Covid, parce que c’est une réalité pour d’autres coronavirus animaux. On avait vacciné des élevages, des volailles et cela ne s’était pas très bien passé. Là jusqu’à présent on a eu de la chance, ce n’est pas le cas pour la Covid, mais on ne sait pas si concernant les variants ou certains variants on ne va pas retrouver le même problème, d’une immunité délétère issue de la première immunisation. Et donc, si on vaccine, en matière de vaccin on retrouve le problème, qui était une grande crainte et qu’on avait écarté, mais qui finalement peut revenir, vous voyez que ce n’est pas si simple que cela. Alors est-ce que tout cela vous laisse songeur, Alexis ?

Tout à fait, j’étais en train de vous écouter attentivement, JC. Et puis c’est vrai que vous nous aviez emmenés du côté de Chauny, on aurait pu parler aussi de Metz ou de Saint-Avold, JC.

Alors, Metz et Saint-Avold, c’est aussi le problème d’une mauvaise articulation des décisions de santé publique, parce qu’il y a du variant et une prévalence très importante dans l’arrondissement de Saint-Avold ce qui conduit à des échanges bien sûr avec Metz ou les choses montent également à partir d’un variant. Je pense qu’alors que toute la région au contraire est en train d’avoir une diminution de l’épidémie, ce foyer aurait dû être bouclé purement et simplement. C’est-à-dire empêcher les échanges, concentrer des moyens de dépistages et des moyens de quarantaines pour boucler, tester, isoler, éradiquer, ce qui est la moindre des choses. En particulier d’avoir laissé des lycées ouverts à Metz me parait un non-sens, d’autant plus que les messins savent que la frontière allemande est à 40 km, et que de l’autre côté de la frontière tous les établissements scolaires sont fermés. Justement pour le risque lié à la diffusion, non pas de la fin de l’épidémie, mais d’une résurgence et peut-être d’une épidémie plus originale. Donc la décision centrale de ne rien faire dans les écoles et lycées en Moselle me parait une erreur, de même que de ne pas se décider à mettre en place suffisamment de moyens de séquence pour dépister ce genre de petits foyers avant qu’ils ne deviennent gros. Et là il devient gros. Et de ne pas avoir prévu de mesures de santé publique différenciées, c’est vraiment dommage.

Eh bien, merci JC de nous avoir éclairés, on vous retrouve la semaine prochaine. On renvoie nos auditeurs sur votre blog où il y a également des illustrations, « jhmcohen.com », à très bientôt, Jacques.

À bientôt.





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